宋明帝还是亲王之时，因为褚渊风度翩翩、气质儒雅，而与他成为至好的朋友。明帝即位后，彼此也十分信赖依托。明帝病重之时，褚渊正在担任吴郡太守，明帝急召褚渊入宫。
褚渊到京后，入宫晋见，明帝流着泪对他说：“我的病情危险，所以召见你，打算请你辅佐幼主。”明帝要与褚渊谋划诛杀自己的弟弟建安王刘休仁，褚渊认为不能那么做，明帝大怒说：“你个呆子，不足以参与国家大事！”褚渊非常害怕，只好从命，于是明帝任命他为吏部尚书。
寿寂之为明帝铲除异己的路上立下不少功劳，可明帝对他的勇武雄健也十分忌惮，正巧，有关部门奏报寿寂之擅自诛杀巡逻军官，明帝便将他贬到越州，在途中把他杀掉。
明帝的十九弟，巴陵王刘休若抵达京口后，听到建安王刘休仁被毒死的消息，更加恐惧。明帝认为刘休若这个弟弟性情温和、品格厚道，各方人士都对他十分敬重，害怕他将来有一天会夺取幼主刘昱的帝位，心中便动了杀机。
明帝原打算派使臣前往诛杀刘休若，怕他拒不从命；打算征召他到朝廷朝见，又怕引起他猜疑震惊。思前想后，明帝与六月初十这天下诏任命桂阳王刘休范（明帝十八弟）为南徐州刺史，任命刘休若为江州刺史，又亲笔写信给刘休若，十分亲切地召他前来京师，邀请他参加七月七日的皇家盛宴。
七月，刘休若抵达建康，初九，明帝派人到巴陵王府，命刘休若自杀。在他死后，追赠他为侍中、司空，再命刘休范回江州任刺史。当时，明帝的所有兄弟全部铲除，只有刘休范因为人品低劣、才能平庸，不为明帝所忌惮，才得以保全性命。
当初，吴喜在讨伐寻阳政权的会稽郡时，曾报告明帝说：“如果俘虏了寻阳王刘子房和贼寇的将领，就在东部当场诛杀。”
后来，吴喜活捉了刘子房，却将他押送建康，并释放了吴郡太守顾琛等人。明帝因为吴喜刚刚建立大功，没有追究，但内心深为痛恨。寿寂之被杀时，吴喜正担任怀陵太守，督豫州诸军事，得到消息后，十分恐惧，上书明帝请求撤去兵权，回朝担任中散大夫，明帝更为疑心。
这时，有人暗中指控萧道成在淮阴私通北魏，明帝用银壶装酒，加上封条，派吴喜亲自送给萧道成。萧道成非常惊恐，打算逃走，吴喜把实情告诉萧道成，并且先饮下一杯，萧道成才敢喝下。
吴喜回到京师后，向皇上保证萧道成忠贞不二。然而，有人秘密检举了他的行为，明帝认为吴喜计谋太多，而且又人缘较好，恐怕不能安心侍奉幼主，于是召吴喜到后宫内殿，两人纵情闲谈，打趣开玩笑，十分亲密。吴喜告辞出来，明帝又赏赐给他名菜，接着命他自杀，但仍下诏将他厚葬。
明帝又下诏给刘勔等人解释杀吴喜的原因，大意是说：根据吴喜的心迹，绝不会遵奉正统君主，现在杀他，并非忘掉他的功劳，只是迫不得已罢了。
明帝征召萧道成回京，萧道成的亲信认为，朝廷正在诛杀大臣，劝萧道成拒绝征召。萧道成说：“你们还没有看透当前的形势，皇上是因为太子年纪太小，所以把兄弟一一剪除，跟别人无关。我现在必须立即出发，稍微延误观望，就一定会受到猜疑。而且，骨肉相残，政权势必难以长久，大祸将临，各位要与我同心协力。”回到京师后，明帝果然没有杀他，还将萧道成任命为散骑常侍、太子左卫率。
明帝把自己以前担任王爷时的府邸改为湘宫寺，布置得极为华丽，还要另外兴建十层佛塔，无法成功，只好修成两座。新安太守巢尚之解除职务后，回京朝见，明帝得意地对他说：“你去过湘宫寺没有，那可是我的大功德，花费不少钱。”
散骑侍郎虞愿正在一旁侍立，说：“那是百姓用卖掉孩子和妻子的钱所建造的，佛陀如果有灵，会慈悲为怀、哭泣哀叹。罪恶比佛塔还高，还有什么功德！”在座的人全都脸色大变，明帝大怒，命人把虞愿驱逐出殿，虞愿从容离开，没有一丝恐惧的表情。
明帝爱好下围棋，但棋艺非常拙劣，常跟围棋国手王抗对弈，王抗只好常常暗中让他，说：“皇上的飞棋，臣无法切断。”明帝始终不知内情，对围棋越发爱不释手。
虞愿又进谏说：“这是尧用来教他儿子丹朱的玩意儿，不是人主所应该嗜好的。”明帝怒不可遏，但由于虞愿是自己任亲王时的旧属，所以最后还是宽容了他。
皇后王贞风的哥哥王景文（琅琊王氏王导的玄孙）一直为家门富贵过分而深感忧虑，屡次辞让官职，明帝都不准许。然而，明帝内心却因为王景文是皇家外戚，地位高贵，家族昌盛而心生忌惮，孝昌侯张永长期率领大军，明帝怀疑他们两人将来难以信任，于是，亲自写首歌造谣说：“一士不可亲，弓长射杀人。”
王景文知道后越发恐惧，再一次上书请求辞去扬州刺史，情意十分恳切。明帝下诏安抚他说：“人担任重要的职务，只看他是怎样的存心。如今袁粲担任仆射兼管吏部，人们却常常不知道有他这个人！袁粲提升为尚书令后，他并没有丝毫猜疑，人们都亲近他，而他淡定得和平常一样，以这种态度身居高位重职，难道会感到惶惶不安？因此居高位会有孤高的忧虑，处低位会有埋没的忧虑，与其用尽心机避祸，不如不用心机顺其自然，存亡的关键，大小都是一个原则。”
几个月后，明帝病情加重，考虑到死后，皇后王贞风一定会临朝主政，而他的哥哥王景文以国舅的势力非当宰相不可，王氏家族强大，可能会有篡位的想法，于是派人送毒药给王景文命他自杀，并亲笔写下诏书说：“我与你多年为友，为了保全王家一门，所以不得已做出这个决定。”
使节到王家时，王景文正在与客人下围棋，打开诏书看完后，又继续下棋，神色不变，还与客人讨论如何围劫棋子。一盘棋下完，把棋子收到盒内，王景文这才从容地说：“接到圣旨，命我自尽。”这才把明帝的诏书拿给客人看。
部属焦度、赵智略非常愤怒，说：“大丈夫怎么能坐以待毙，州中文武官员还有数百人，我们足可以一拼。”
王景文说：“我知道你们的心，如果要想帮助我，应当为我家男女老少一百余口想一想！”于是研磨写信致谢皇上，然后饮药身亡，明帝下诏追赠王景文开府仪同三司。
一个月后，明帝病危，临终前任命桂阳王刘休范为司空，褚渊为护军将军，刘勔为右仆射，下诏指定褚渊、刘勔、袁粲、蔡兴宗和沈攸之同时接受托孤遗命。
褚渊与萧道成的关系一向十分亲密，就把萧道成推荐给明帝，明帝再下诏，任命萧道成与袁粲等人共同掌管朝廷大事。当晚，明帝去世，年仅十岁的太子刘昱即皇帝位，宣布大赦。
