长孙皇后涉读史书，知天下兴亡之事，颇有政治见解。据史书记载，在“贞观之治”的前十年中，太宗常与她论及朝政与赏罚之事，她多以妇人不宜参政、“岂敢豫闻政事”为词，回避不谈。但在一些关键问题上，她能以大局为重，据理直谏，辅佐太宗，表现了卓越的才识。她的长兄长孙无忌与世民有“布衣之交”，参与谋策了太原起兵、玄武兵变等重大事件，位列“佐命元勋”，其人品、智谋出类拔萃，堪称文武兼备之才。
因此，太宗对他极为器重，“委以心腹”，“引入卧内”。根据他的功勋与才干，太宗继位之后欲任他为宰相。长孙皇后得知后极为不安，她向太宗规谏道：“我已身在皇宫，尊贵已极，实不愿我的兄弟和子女再布列朝廷。”她向太宗追述了汉代吕后与霍光外戚专权祸国的历史往事，引为“切骨之戒”，“特愿圣朝勿以妾兄为宰执”。她担心太宗不允其请，又召无忌入宫，劝谕兄长主动辞职。
太宗只好改动原议，任无忌为吏部尚书。为总结历史教训，她还撰文对汉代明帝马皇后进行了评议。她认为马皇后为人知书达礼，孝亲事君，其人品是无可非议的。但马皇后对兄长封候，形成“车如流水，马如游龙”的骄奢专权制止不力，深表非议。她说：“此乃开其祸源而防其未事耳。”长孙后以此自戒，也以此勉人。直到她临终时仍为其兄的显赫地位而忧虑。她在病床上向太宗苦谏道：“我的家族有幸成为皇室姻戚，但如果处置不当，就容易走上危险之路。为求保全子孙后代永久之计，切勿给他们要权。”
翻开中国历史，凡受宠之宫妃，多以裙带关系扩张家族势力为能事，导致了一幕幕外戚专权、祸国乱政，而后身败名裂、祸殃九族的历史悲剧。长孙皇后对此引为“切骨之戒”，实有超凡的政治卓见。她力诫后宫的裙带之风，并从自己做起，不仅意在关注李家天下的安危，也意在防患长孙家族后代的破灭。其才之慧，用心之苦，令人掩卷长叹。“贞观之治”的政治特点之一就是杜塞了汉代以来的外戚专政之乱，此与长孙皇后的明智大有关系。
魏征是历史上有名的良臣，但他常因犯颜直谏而惹怒太宗。有一次世民退朝回宫，满脸怒气，大呼大叫道：“我非杀了这个乡巴佬不可！”长孙皇后问其故，他说：“他总是当着众臣的面顶撞我，叫我下不来台。我以前都忍了，这次非杀他不可。”长孙皇后听了一声不语，她退回室内，穿上了朝服，郑重其事地跪在太宗面前启奏：“臣妾特为皇帝祝贺。”太宗一时不知所由，长孙皇后道：“我听说皇帝贤明，大臣才敢直谏，今魏征敢于犯颜直谏，正说明皇帝是个英明的贤君。”世民大悟，急忙扶起皇后说：“这是我的过错呀！”第二天遣人给魏征赠送帛五百匹，表示道歉。
在皇后病危期间，宰相房玄龄因为一些小事办理不利，惹怒了皇帝，被罢官回家思过。长孙皇后得知后，甚为不安，她在临终时向太宗劝谕说，玄龄跟随陛下最久，为人谨慎，奇谋秘计他都参与过，但从不泄露一言。为政十几年来无大错，希望皇帝不要抛弃他。愿陛下“亲君子，远小人，纳忠谏，屏谗忌，省作役，止游败”。太宗遂遵其嘱，令诏玄龄回宫就职。贞观之治，乃由君臣协力共建而成，长孙皇后贤良辅治，功不可没。自公元634年（唐贞观八年）以后，长孙皇后一直卧病在床，御医遍诊，药物治尽，仍不见好转。太子承乾入宫探视，哀求母亲准予大赦天下，延请道人、僧侣人宫念经，祈祷保佑。
长孙皇后痛苦万分，在病床上挣扎着说：“佛、道之教，都是异端邪说，徒丧国害民而已。如果行善可以延年益寿，我一生从未作过坏事，何以患此重病？如行善无效，又何必去拜佛求道？”太子无言以对。在唐初佛、道之教盛行，因果报应、入道求佛等封建迷信思想弥漫着朝野上下的社会环境之下，长孙皇后如此一尘莫染，高张无神论的旗帜，实难能可贵。至于奏请“大赦天下”一事，长孙后认为这是乱政之举，她说：“赦者，乃国之大事，岂能为我个人之事而乱了国家大法！”尽管太子和朝臣一再奏请，太宗也允其所奏，但在长孙后坚持之下，大赦与求佛之事终未得行。